67194成人手机在线-日韩一级婬片AAAAAAA-国产高欧美性情一线在线-日本精品专区视频在线-人妻 丝袜美腿 中文字幕-五月色影音先锋-成熟人妻AV无码专区A片-欧美国产日韩观看-亚洲高清中文无码-欧美亚洲视频一区二区三区

20多年前，細胞培養的補料批模式將哺乳動物細胞培養的表達滴度從1-5g/L提升至10g/L，后續隨著替代生產方法，比如灌流和連續工藝的應用，生物制藥的“工藝強化”概念逐漸引起關注。^【1】早期工藝強化的概念是跟化學工程相關。2000年Stankiewicz和Moulijn定義工藝強化為“在給定設備體積內的生產力顯著提高，耗能顯著降低，甚至廢物或副產品的形成也顯著減少”。^【2】

生物制藥領域的工藝強化概念則相似，只不過生物制藥的工藝強化定義要更廣，包含生物制藥工藝的所有單元操作，甚至包括廠房設計。生物制藥的工藝強化，即是提高單位批次/單位車間的生產力和/或減少環境影響（能源、廢物和材料等），以及更小的車間占地面積，更低的生產成本以及更少的工藝時間。

工藝強化的支持性技術：
實現工藝強化的目標需要工藝技術創新和革命，而非簡單的進化。2020年，Cytiva的Bill Whitford博士曾總結過生物制藥工藝強化所需要的支持性技術，包括連續生產、改進的平臺/材料、改進的分析監控、工藝簡化、模塊化車間以及數據4.0加持。^【3】其中的任何一項支持性技術都在其特定方面革新了現代生物制藥的常規操作。

連續生產：

連續生產，比如上游灌流培養技術、下游的周期性逆流色譜（PCC）、直通式（STP）純化以及單通道切向流過濾（SPTFF）技術，可以實現生物工藝的所有單元操作之間的連接，減少工藝時間和占地面積，從而顯著提高車間生產效率。^【4】

上游連續培養，即灌流培養技術，已經有十幾個商業化藥物在使用，因此灌流培養技術的平臺已經較為成熟。搭建灌流培養技術平臺需要考慮生產反應器的類型以及合適的細胞截留裝置，比如Cytiva的XDR一次性生物反應器與基于切向流過濾的TFF中空纖維膜柱?；赥FF的Xcellerex APS自動灌流系統可支持體積25-500L規模的經典穩態灌流培養、濃縮灌流培養以及N-1灌流培養等多種灌流培養模式，與傳統的灌流培養技術相比，具有可比的產品收率和質量。

下游連續生產，常用到的技術包括周期性逆流色譜（PCC）、直通式層析（STP）、連續病毒滅活以及單通道切向流過濾（SPTFF）等技術。周期性逆流色譜（PCC）已經廣泛的作為下游連續捕獲層析步驟的技術選擇，而直通式層析（STP）則是精細純化步驟的連續生產設計。PCC和STP的操作均可實現經典下游層析操作的相同，甚至有更好的收率和質量。

相較于上游連續培養，下游連續純化要更復雜，涉及多個單元操作之間的有效和即時通訊的連接，以實現各個單元操作的自動化控制，比如基于IO-Box通訊方式以及Unicorn軟件可以實現PCC與STP等單元操作之間的連接。<sup>【7】

改進的平臺/材料：</sup>

盡管CHO細胞在生物制藥工藝中非常受歡迎，但是一些其他細胞系，比如人源細胞系可以提供類似人蛋白的翻譯后修飾，并且成本低、安全、易于放大。

即使在CHO細胞系上，也可以使用改進的平臺工藝，比如高密度、大體積的細胞庫，只需要一步擴增即可以實現放大生產。在N-1上的灌流培養也可以實現較高的細胞接種密度，從而縮短生產反應器的培養時間。研究顯示無論高密度大體積細胞庫還是N-1灌流培養均可以獲得與標準工藝相似的表達滴度和產品質量。^{【8】
工藝簡化：}

工藝簡化是實現工藝強化的重要手段。工藝簡化可以減少浪費步驟，無增值步驟，縮短工藝時間。一次性技術的使用是一個方向。一次性技術可減少占地面積、提高生產靈活性、消除了對清潔和消毒步驟的需求，減少了交叉污染，最終加快了產品上市速度。^【10】

大規模的緩沖液配制是工藝簡化的另一個方向。無論是在線稀釋（ILD）還是在線配液（IC），都可以降低儲罐體積和車間占用空間，尤其是在線配液（IC）可降低90%的儲罐體積，40%的占用空間。<sup>【8】

改進的工藝控制：
改進的工藝控制包括對全過程工藝參數的監督控制以及對工藝性能和產品質量屬性的控制?；A的傳感器技術正在發生改進，比如電化學、電容、表面等離子共振、基于質量、光學、熱敏等的技術。比如細胞培養中的自動采樣和分配以及相關物質和工藝數據的檢測，在其速度、精讀和支持分析數量方面都在提高。【11】
數據4.0：</sup>

數據4.0的另一個顯著特征是建模技術。經典的建模技術包括數據建模、機理建模和綜合數據與機理的混合建模?；趯游鲞^程機理，比如渦流擴散、傳質阻力等理解，建立層析工藝過程的機理模型。這種機理模型不需要太多的初始數據，但是可以實現數據模型所不具有的外推功能。因此，機理模型可以用來模擬更多的實驗場景，從而實現在計算機上的層析工藝參數甚至是物料屬性的研究，大大減少了實驗次數。

模塊化車間：
模塊化車間是從車間設計的角度上實現工藝強化。通過預制和模塊化單元組成的車間設施可以快速構建和部署符合GMP的設計、材料、空間分配、工藝流程、公用設施等，在車間設計中整合工藝強化的工具以及自動化和連續化的原則，帶來的效益不僅僅是工藝自身的，還包括整個公司的資本和運營成本的節省。對于病毒性疫苗、基因治療以及溶瘤病毒等更適合應用。

總結：


Stankiewicz和Moulijn后來強調過一次工藝強化定義，認為工藝強化需要注重創新和可持續性。【16】不僅僅是現有工藝和車間的幾個百分點的改進，而要更注重實現工藝和車間的質的飛躍，從這方面來講，工藝強化應該是革新而非進化。上述提到的幾個工藝強化支持性技術，正是在生物制藥工藝某一方面的革新，無論是連續化生產還是數據4.0的機理建模，最終的應用都是生物制藥工藝飛躍式的進展。