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由于破骨細胞的功能缺陷，Src基因缺失會導致嚴重的骨硬化，表明Src在破骨細胞中是必不可少的。因此，抑制Src激酶活性被認為是破骨細胞過度激活介導的骨質流失的有效治療策略。G蛋白偶聯受體 (GPCRs) 是約35%的獲批藥物的靶點，但目前尚不清楚GPCRs如何調節Src激酶活性，也不清楚這個GPCR是否可以作為治療破骨細胞相關骨質流失的有效治療靶點。

2024年2月12日，上海理工大學、海軍軍醫大學上海長征醫院、華東師范大學等科研單位合作在Nature子刊Nature Communications上發表了題為“Kisspeptin-10 Binding to Gpr54 in Osteoclasts Prevents Bone Loss by Activating Dusp18-mediated Dephosphorylation of Src”的研究論文，發現GPR54被其天然配體Kisspeptin-10 (Kp-10) 激活導致Dusp18去磷酸化Src激酶（圖1）。Kiss1、Gpr54和Dusp18敲除小鼠均表現出破骨細胞過度激活和骨質流失，Kp-10通過抑制體內破骨細胞活性來消除骨質流失。因此，Kp-10/Gpr54是一個很有前途的治療靶點，可以通過Dusp18介導Src激酶的去磷酸化來消除骨吸收。Biacore為GPR54與Src激酶相互作用以及GPR54與與Dusp18磷酸酶相互作用提供了關鍵數據。

首先，科研人員通過對基因敲除的遺傳材料的分析，發現Kp-10/Gpr54主要通過抑制Src激酶的磷酸化水平來控制破骨細胞的形成和骨吸收。通過Biacore發現，GPR54的C端直接與Src激酶直接結合，親和力K_D高達2.595 nM（圖2）。結果表明，Kp-10配體激活后的GPR54通過其C端招募Src激酶。

基因敲除的遺傳材料的分析，發現GPR54抑制Src激酶的磷酸化水平。那么，科研人員猜想，Kp-10刺激Gpr54后是否會招募一個磷酸酶來降低Src激酶的磷酸化水平？通過質譜分析發現了三個高潛力的磷酸酶DUSP18、PTPN6和PPP1CA。Biacore、CO-IP等結果顯示，GPR54的C端與人源DUSP18磷酸酶、鼠源DUSP18磷酸酶均能結合，親和力K_D分別為40.27 nM和1.754 μM（圖3）。綜合以上結果表明，GPR54的C段在其配體Kp-10刺激下同時招募DUSP18磷酸酶和Src激酶。

進一步，科研人員通過Biacore還發現，DUSP18磷酸酶與與Src激酶也能直接結合，親和力K_D高達5.887 nM（圖4）。因此，GPR54的C段在其配體Kp-10刺激下，同時招募DUSP18磷酸酶和Src激酶，促進DUSP18磷酸酶對Src激酶的去磷酸化，從而抑制Src激酶的磷酸化水平。至此，科研人員發現了整個信號通路，為治療破骨細胞相關骨質流失找到了有效治療靶點。