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郵編：100073
生命現象以細胞為基本單位，各種分子鏈條運作，熟悉、掌握底層可以輕松的講各種故事，整理分享一個有意思的故事：EV結合血中自由LPS，將其轉運入胞，最終引起細胞焦亡，具體內容如下：
文獻報道細菌外膜囊泡OMV可以帶著LPS進入細胞內部引起焦亡，自由的LPS如何入胞尚不清楚，作者推測血中外泌體可能參與此過程
小鼠注射PBS或LPS后，超離分離血中EV，表征EV：marker、外觀、尺寸
多種方法檢測，發現LPS注射組小鼠EV含LPS
電鏡看LPS注射組小鼠EV上有LPS，暗示LPS可結合到EV上
LPS可以通過caspase-11引起細胞焦亡，為了排除是焦亡的發生產生了含LPS的EV，作者又把小鼠的caspase-11給敲掉了，發現并不影響LPS結合到EV上，暗示LPS進入小鼠體內后可結合EV
剛才是用超離分離EV，換密度梯度離心的方式拿到EV
新方法拿到的EV含LPS
又換SEC的方法分離EV，表征一下EV
SEC法拿到的EV含LPS
電鏡看SEC法拿到的EV上有LPS
LPS結合EV不依賴小鼠caspase-11，并不是焦亡引起的
磁珠法分離EV，也看到EV含LPS
比EV大的MV也含LPS
前面是小鼠注射LPS后分離EV看，換方法：直接取血，加入LPS，分離EV，也看到LPS結合EV
為了排除血中因子助力LPS結合EV，作者先從血中分離EV，再加入LPS，仍看到LPS結合EV
人的EV，LPS也結合
各種細胞的EV，都結合LPS – 綜合起來暗示LPS可結合EV
LPS結合EV之后呢？答案是進入細胞，可以看到和細胞共培養后，胞內LPS增加（注意，自由的LPS無法進入細胞）
直觀的看到EV帶LPS進入細胞
電鏡看EV帶LPS入胞（自由LPS無法入胞）
體內，EV帶LPS進入免疫細胞
體內，EV帶LPS進入內皮細胞
前面發現LPS結合EV，EV帶LPS入胞，然后呢？體外引起細胞焦亡
EV帶LPS入胞依賴capsae-11引起焦亡
EV帶LPS入胞引起焦亡不依賴炎癥小體通路
體內，EV帶LPS入胞，引起細胞焦亡，依賴caspase-11
體內，EV帶LPS入胞，引起細胞焦亡，依賴caspase-11
GW4869可抑制EV生成
GW4869抑制EV生成后，胞內LPS減少
GW4869抑制EV生成后，細胞焦亡受限
注射結合了LPS的EV可rescue焦亡
至此，故事線捋順了：LPS結合EV，EV帶LPS入胞引起細胞焦亡，探討一下更深層的機制，LPS如何結合EV：首先，不依賴TLR4和CD14
LPS結合EV不依賴HMGB1、LBP
胰酶處理EV，水解掉表面蛋白，制備shaved EV
shaved EV仍可結合LPS，暗示LPS不依賴EV表面蛋白結合EV
不依賴蛋白，那就是依賴脂膜了，作者構建了模擬EV的膜結構脂質體，體外，模擬EV可以結合LPS
體內，模擬EV可結合LPS
模擬EV結合LPS后依賴caspase-11殺細胞 – 綜合起來暗示，EV上膜結構負責結合LPS
EV這頭找到了，LPS通過什么結合EV呢？文獻報道通過lipid A結合脂膜（上圖來源于網絡）
驗證：lipid A可結合EV
驗證：lipid A可結合不含蛋白的shaved EV
驗證：lipid A可結合模擬EV
LPS結合EV機制說清楚了（LPS通過其lipid A結構域和EV脂膜互作），如何入胞呢？也有參考資料，那就是CD14（上圖來源于網絡）
敲掉CD14后，LPS入胞減少
敲掉CD14后，EV帶LPS入胞減少
敲掉CD14后，焦亡減少
最后，來個總圖：LPS通過其lipid A結合EV脂膜，EV帶著LPS通過CD14進入細胞內部，引起細胞焦亡（有個問題，前面也看到EV帶LPS進入內皮細胞，不知道內皮細胞是否表達CD14，可以去看看）